临床试验方案修正对临床试验结果和费用的影响

抗病毒建议书是保证抗病毒顺利基本积极参与的在此之前提，其理应定立并批复就应严格监督。在理论上的抗病毒积极参与操作过程中所，有时对抗病毒建议书确有必要积极参与订正。但是，如果订正不够谨慎的话，就有可能严重影响到次测试结果、次测试时间段和次测试经费。

即使如此，对于制药加拿大公司和CRO加拿大公司而言，因抗病毒建议书的订正而随之而来的构想外的原定、受阻和总成本都是很大的关键时刻。尽管包括严格和全面性的外部初审和批复步骤，大多数稿的建议书还是亦会订正多次，同样是III期研究工作。

加拿大塔夫茨药剂整合研究工作中所心(Tufts CSDD)与15家大中所型制药加拿大公司和CRO加拿大公司合作整合，利用2010至2013在此期间836个I期-IIIb期或IV期的全球抗病毒建议书，并对相应的984次建议书订正积极参与归纳，以探究如何负责管理和提高构想外的大量总成本，以及对已稿建议书做重大改变而随之而来的研究工作原定情况。基本见表1。

研究工作只归纳了必要性的、全世界的建议书订正。即在全球范围内、经过评议亦会或者政府部门的机构批复后，还必须外部批复的才能制定的订正。非常少局限某个国际组织的订正被除去之外。

并不需要参与这项研究工作的加拿大公司之外有艾伯维、Alexion、安进、哈特菲尔德泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个次测试建议书中所，有57%经历了多于一次的必要性订正，不等每个建议书有2.1次必要性订正，其中所31个建议书订正数高达5次。另外，I期、II期和III期建议书的不等订正数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有必要性订正中所，2015年数据为45%被并不需要参与的加拿大公司视为“大部分”或“全然”可以能避免的。可以能避免的订正之外：建议书设计缺陷、述说在此之前后不一致以及入组基准不可行。这类订正在2010年的研究工作建议书中所比例为33%。另外，每3个必要性订正中所就有1个被定义为“全然不尽量能避免”，之外生产上的变异和政府部门的机构允许的订正。见表2。

必要性订正大多数起因在入组前期(62%)，其中所23%起因在首名实验者第一次施用在此之前。15%的必要性订正起因在停止入组后。就订正民间组织而言，74%由申办方发起，20%是因为政府部门的机构的允许而积极参与的，另外有6%是由于主要研究工作者的主因。

订正使得研究工作短时间延展，全面性研究工作短短时间短时间和施用时间段分别不等减小了18%和64%。不等来看，与没有订正建议书的研究工作相比，起因多于1次必要性订正的研究工作短短时间短时间要长3个月(580天vs 490天)。

从经济性来看，订正后的研究工作建议书有时候比未订正在此之前理论上筛选和入组患儿数明显减小。另外，必要性订正的制定必须总成本经济性，II期和III期建议书的1次订正所就其到的并不需要费中所位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

必要性订正既亦会对筛选和入组起到积极的关键作用，但也亦会造成不够长的施用时间段和不够较低的费。本研究工作显示，一个典型的订正亦会减小65天的研究工作时间段(中所位值)。减小的短时间里，46%用于监督所必须的改变。而总短时间表的43%与获取较低管层以及评议亦会批复相研究工作结果显示，III期研究工作的一项必要性订正的经济性的中所位值是53.5万美元，比最初预期的要较低。这个数字非常少反映并不需要经济性，而且因为并不需要参与调查结果的加拿大公司只报告了大部分经济性，这个数字十分比较简单。订正建议书随之而来的最较低的并不需要经济性是变不够生产商合约以及额外收取给评议亦会的费。而因此减小的间接经济性不可否认远较低于并不需要经济性。据推估成功整合一个新药的费(并不需要经济性欠缺与外科整合的人力和设施系统性的经济性)，制定一项III期研究工作建议书的必要性订正随之而来的间接经济性的总数比并不需要经济性较低3-4倍。

建议书订正延展了外科研究工作短短时间的短时间，小得多的牺牲是原定了市场需求上应用新的疗法步骤和那些必须得到这些药品的患儿的短时间。很多加拿大公司都之前确信，应提高大量订正建议书的情形起因。

要提高不必要的建议书订正，要对上游的研制构想和建议书设计操作过程积极参与最主要的改进。目在此之前愈加多的加拿大公司采用预测性的归纳，以在晚期决策前期设法提高建议书修改频率。针对建议书订正积极参与后续研究工作，之外评估建议书订正监督对短时间严重影响，对研究工作中所心监督经济性外层度归纳，以及探究并不需要参与研究工作的实验者的经验。

当在此之前的药剂整合位处不够较低的有可能会、不够低的经济性和不够较低的投资环境中所，提高尽量能避免的建议书订正，可以节省短时间和费，理论上资源的重新分配，并推动研究工作不够较低效的监督。

(缺少：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

文中刊载于《国际药品检查自适应研究工作》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5